Projekt 3

1. Projektleiter

2. Thema

Regulation und Rolle von c-Jun im malignen Melanom


3. Zusammenfassende Projektbeschreibung

Transkriptionsfaktoren sind neben epigenetischen Mechanismen die grundlegenden Regulatoren der Genexpression. Eine Fehlregulation ihrer Aktivität, wie sie in Tumoren häufig zu finden ist, hat Auswirkung auf eine Vielzahl von biologischen Prozessen. Die konstitutive Aktivität der AP1-Transkriptionsfaktorfamilie, durch die unter anderem die Expression von Zellzyklusregulatoren und Matrixmetalloproteasen reguliert wird, trägt maßgeblich zur Tumorproliferation und -metastasierung bei. AP-1 stellt dabei ein Hetero- oder Homodimer aus c-Jun, c-Fos, JunB oder weiteren Mitgliedern der Familie dar. Trotz der Bedeutung der AP1-Familie für die Kanzerogenese sind die molekularen Mechanismen, die zur konstitutiven Aktivität in Tumoren führen, noch weitgehend unbekannt. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass ein spezifisches Ausschalten von c-Jun in Melanomzellen zu einem kompletten Verlust der AP1 Aktivität führt und c-Jun somit eine wesentliche Regulatorfunktion zukommt. Interessanterweise konnten wir nachweisen, dass c-jun dabei im Melanom weder durch Modulation der Transkription noch durch Aktivierung der Jun N-terminale Kinase (JNK), sondern posttrankriptionell auf Proteinebene reguliert wird. Weitere Analysen zeigten, dass c-Jun durch Zell-Zellkontakte mittels E-Cadherin in Melanozyten negativ reguliert und nach Verlust von E-Cadherin im Rahmen der Melanomentstehung induziert wird. Hierbei scheint auch die zytoskelettale Organisation durch E-Cadherin eine wichtige Rolle zu spielen. Da wir in früheren Studien bereits zeigen konnten, dass E-Cadherin wesentlich an der Regulation von Signalwegen im malignen Melanom beteiligt ist, wollen wir im Rahmen dieses Projektes die molekularen Mechanismen aufklären, durch die c-Jun reguliert wird. Zum einen soll experimentell gezeigt werden, ob die Regulation der Proteinmenge von c-Jun, ohne Beeinflussung der mRNA, durch (i) spezifische Steigerung der c-Jun Translation (moduliert über die 5`-oder 3`-untranslatierte Region (UTR) der mRNA oder den Verlust einer spezifischen miRNA) oder (ii) Stabilisierung des c-Jun Proteins (Veränderung des proteosomalen Abbaus oder Modifikation von c-Jun) erfolgt. Nach der Aufklärung der direkten Regulation von c-Jun soll untersucht werden, wie E-Cadherin hierauf Einfluss nehmen kann. Hierzu sollen sowohl die E-Cadherin Expression und Aktivität als auch das Zytoskelett der Zellen (u.a. durch Cytochalasin B und Nocodazol) moduliert und die Effekte auf c-Jun bzw. die im ersten Projektteil identifizierten Regulatoren von c-Jun analysiert und die Mechanismen der Regulation aufgeklärt werden. Die funktionelle Bedeutung von c-Jun soll zudem in Kooperation mit weiteren Teilprojekten in entsprechenden Tiermodellen analysiert werden. Ferner soll die Korrelation zwischen E-Cadherin und c-Jun Expression auch in situ an Gewebematerial untersucht und durch Korrelation mit klinischen Daten die prognostische Bedeutung evaluiert werden. Da der Verlust der Expression von definierten Adhäsionsmolekülen ein genereller Prozess der Tumorentstehung ist, könnte der postulierte E-Cadherin/c-jun Signalweg nicht nur im malignen Melanom, sondern auch in anderen Tumoren eine wesentliche Verknüpfung zwischen Zelladhäsion und transkriptioneller Kontrolle darstellen.

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