Projekt 6

1. Projektleiter

2. Thema

Von genetischen Aberrationen zu therapeutischen Zielstrukturen


3. Zusammenfassende Projektbeschreibung

Ausgangspunkt Die aussichtsreichste Therapie bei Diagnose eines malignen Melanoms ist die Prävention des Metastasenwachstums. In den letzten Jahren wird verstärkt versucht, so genannte molecularly targeted therapies zu entwickeln, bei denen ein Medikament gezielt in einen essentiellen onkogenen Mechanismus eingreift. Jüngste, kritische Evaluationen haben gezeigt, dass selbst bei diesen Medikamenten (Paradigmen: Imatinib und Trastuzumab) nur die frühe Intervention erfolgversprechend ist. Anders als bei Leukämien sind bei soliden Tumoren, einschließlich des Melanoms, die frühen, transformierenden genetischen Defekte in der Regel unbekannt. Eine zusätzliche Komplikation bei soliden Tumoren besteht in der Tasache, dass für das ektope Wachstum (z.B. in Lymphknoten oder inneren Organen) vermutlich andere genetische Defekte wichtig sind, als für die primäre Tumorigenese.Vorarbeiten Wir konnten zeigen, dass die Disseminierung in die regionalen Lymphknoten bereits sehr früh eintritt, häufig durch die konventionelle pathologische Begutachtung des Wächterlymphknotens übersehen wird, und dass somit bei vielen Patienten von einer frühen systemischen Erkrankung ausgegangen werden muss. Ein genetischer Vergleich dieser frühdisseminierten Melanomzellen mit den Primärläsionen zeigte weiterhin, dass sehr unterschiedliche Genomveränderungen vorliegen. Eine frühe adjuvante Behandlung, die auf Defekten des Primärtumors basierte, dürfte somit gegen die vermeintlichen Vorläuferzellen der Metastasen wenig wirksam sein. Zur präzisen genomischen Charakterisierung haben wir jüngst einen genomweiten Chip für die Array-CGH von einzelnen disseminierten Melanomzellen entwickelt, der die Auflösung der Genomanalysen von Einzelzellen im Vergleich zur Metaphasen-CGH zwanzigfach erhöht. Projektziele Wir wollen die frühen genetischen Defekte sporadischer Melanome identifizieren. Hierzu werden wir die frühdisserminierten Melanomzellen vergleichend zu ihren Primärtumoren hybridisieren. Aus den Ergebnissen der Metaphasen-CGH wissen wir bereits, dass bei chromosomaler Auflösung sehr große Unterschiede bestehen. Wir gehen jedoch davon aus, dass die deutliche höhere Auflösung die genomischen Veränderungen aufdecken wird, die bis zum Zeitpunkt der Disseminierung geteilt wurden. In einem nächsten Schritt sollen dann die verantwortlichen Gene identifiziert und in ihrer Funktion bestimmt werden. Hierzu werden wir Melanoblasten kultivieren und mit einem lentiviralen Transduktionsystem die identifizierten Kandidatengene entsprechend überexprimieren oder niederregulieren und die Effekte studieren. Da es sich bei allen Kandidatengenen um genetisch aktivierte oder genetisch inaktivierte Gene handelt, sind diese grundsätzlich geeignete Ansatzpunkte für eine therapeutische Intervention.

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