Projekt 7

1. Projektleiter

2. Thema

Sensitivierung für Todesliganden vermittelte Apoptose


Abb. 1: Ein typisches Merkmal apoptotischer Zellen ist die Zellkern-Fragmentierung, hier gezeigt für Melanomzellen nach Apoptose-Induktion und Anfärbung des Zellkerns.
Abb. 2: Der Todesligand TRAIL bindet an 4 Rezeptoren (TRAIL-R1, TRAIL-R2, DcR-1 und DcR-2), von denen aber nur die ersten beiden agonistisch sind und über das Adapterprotein FADD eine proapoptotische Caspasen-Kaskade sowie den Transkriptionsfaktor NF-kappaB aktivieren.

3. Zusammenfassende Projektbeschreibung

In Tumorzellen ist das Gleichgewicht zwischen der Zellteilung (Proliferation) und dem programmierten Zelltod (Apoptose; Abb. 1) grundlegend gestört. Aufgrund von Defekten in den proapoptotischen Signalwegen können die Tumorzellen den Angriffen durch das Immunsystem entkommen und erweisen sich darüber hinaus auch häufig als resistent gegenüber Chemotherapien. Entscheidende Effektoren zytotoxischer Immunzellen sind Todesliganden aus der Tumornekrosefaktor-Proteinfamilie. Hierzu gehören die Zytokine CD95L/FasL und TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand), die spezifisch an membranständige Rezeptoren binden und proapoptotische intrazelluläre Signalkaskaden aktivieren (Abb. 2). Der Todesligand TRAIL stellt darüber hinaus ein eigenes hoch aktuelles therapeutisches Antitumor-Konzept dar, und die pharmakologische Verabreichung von TRAIL oder Antikörpern gegen TRAIL-Rezeptoren in klinischen Studien zeigte erste Erfolge.

In Vorarbeiten konnten wir die besondere Ansprechbarkeit der ansonsten ausgesprochen therapieresistenten Melanomzellen auf CD95L und auf TRAIL zeigen. Es zeigte sich aber auch, dass Melanomzellen unter Kulturbedingungen Resistenzen gegen diese Todesliganden entwickeln können. Geeignete Zellkulturmodelle für Todesliganden-Resistenz haben wir etabliert.

Primäres Ziel des Projekts ist die weitere Sensitivierung von Melanomzellen für Todesliganden sowie die Überwindung von Resistenzmechanismen. Dies soll die körpereigene, immunologische Tumorabwehr sowie die derzeit beim Melanom verschiedentlich eingesetzten immunologischen Therapien unterstützen. Die pharmakologische Verwendung von TRAIL beim Melanom soll geprüft und durch mögliche Kombinationen soll die Wirkung optimiert werden.

Dabei sollen charakteristische Apoptoseregulatoren wie Bcl-2-Proteine, Inhibitoren der Apoptose (IAPs), die Transkriptionsfaktoren NF-kappaB und p53, sowie die verschiedenen Signaltransduktionswege der Protein-Kinasen untersucht werden. Durch gezielte Modulation dieser Signalwege sollen therapeutische Strategien für Kombinationstherapien unter Einschluss von Todesliganden erarbeitet werden.

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