Projekt 9

1. Projektleiter

2. Thema

Pathogenese UV-induzierter Melanome in einem neuen genetischen Mausmodell


3. Zusammenfassende Projektbeschreibung

Epidemiologische Untersuchungen zum malignen Melanom belegen die Bedeutung von genetischen Faktoren in Kombination mit einer intensiven UVB-Exposition insbesondere in der frühen Kindheit. Molekular-pathologische Analysen haben gezeigt, dass eine konstitutive Verstärkung von Signalwegen über Rezeptor-Tyrosinkinasen, Ras und Raf in Kombination mit einer Störung der Zellzykluskontrolle durch p16 bzw. CDK4 eine wichtige Rolle in der Pathogenese des Melanoms spielen. Weitere für das progrediente Tumorwachstum und die Metastasierung relevante molekulare Signale und Transkriptionsprogramme sind Gegenstand der aktuellen Forschung. Bekannte molekulare Veränderungen beim Melanom lassen sich in genetisch veränderten Mäusen modellhaft darstellen. Wir haben Mäuse, die den „Hepatocyte Growth Factor“ (HGF) als Liganden der Rezeptor-Tyrosinkinase c-met überexprimieren, mit Mäusen gekreuzt, die eine Keimbahnmutation in der Zyklin-abhängigen Kinase 4 (CDK4R24C) aufweisen. HGF x CDK4R24C Mäuse entwickeln ab einem Alter von ca. 9 Monaten spontan melanozytäre Nävi, progredient wachsende kutane Melanome sowie Melanommetastasen in Lymphknoten und Lungen. Aktuelle Experimente zeigen, dass melanozytäre Nävi nach neonataler UVB-Bestrahlung bereits ab einem Alter von ca. 5 Monaten auftreten. Melanome entwickeln sich ab dem 6. Lebensmonat und metastasieren spontan in Lymphknoten und Lungen. Im beantragten Forschungsprojekt möchten wir die Entstehung und Progression UV-induzierter Nävi und Melanome vergleichend untersuchen. Zunächst sollen mit Hilfe moderner Arraytechnologien Expressionsprofile von Nävi, primären Melanomen und Melanommetastasen erstellt werden. Differentiell exprimierte Gene werden molekularbiologisch und immunhistologisch verifiziert. Durch einen Vergleich mit anderen Modellsystemen besteht die Möglichkeit, nicht nur die bereits beim Melanom beschriebenen Signalwege und Transkriptionsprogramme zu analysieren, sondern auch neue zu entdecken. Weiterführend sollen Zellkulturen von Melanozyten, primären Melanomen und Melanommetastasen etabliert und die funktionelle Bedeutung von Kandidatengenen untersucht werden. Von großem Interesse sind für uns die in der Pigmentzellentwicklung wichtigen Transkriptionsfaktoren (z.B. MITF und slug) und die von ihnen gesteuerten Transkriptionsprogramme, denen nach neuesten Erkenntnissen für die Progression und die Metastasierung maligner Melanome eine wesentliche Rolle zukommt. Die in der Maus gewonnen Erkenntnisse sollen letztlich im Hinblick auf ihre Bedeutung für das humane System überprüft werden. Ergebnisse des Projektes können zu einem besseren Verständnis der Bedeutung von UVB-Strahlung für die Pathogenese des Melanoms beitragen und die Entwicklung neuer Ansätze für die molekulare Therapie beim Menschen fördern.

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