Projekt 10

1. Projektleiter

2. Thema

Neue tumorrelevante Gene aus dem Xmrk-Fisch-Melanommodell und dem humanen Melanom


3. Zusammenfassende Projektbeschreibung

Bei der Entstehung von Melanomen im Menschen spielen Mutationen in den RAS/RAF/MAPK- und PI3K/AKT-Signalwegen eine dominante Rolle. Auch Rezeptortyrosinkinasen sind häufig aktiviert, überexprimiert oder mutiert, wie im Falle von c-KIT und ERBB4.

Ähnliche Prozesse spielen sich in Fischen der Gattung Xiphophorus ab, die das älteste bekannte Melanom-Tiermodell darstellen. Hier führt die Expression des EGF-Rezeptor-Orthologes Xmrk zur Entstehung von Melanomen, in denen zum Großteil dieselben Signalwege aktiviert sind wie im humanen Melanom. Xmrk bietet jedoch den Vorteil, dass es simultan viele Signalwege aktivieren kann, die im humanen Melanom durch verschiedene Einzelereignisse aktiviert werden. In diesem Projekt machen uns das Xmrk-Modell zunutze, um neue gemeinsame Melanomproteine für Fisch und Mensch zu finden und zu charakterisieren.

Vorangegangene Microarray- und Proteomanalysen haben eine Reihe interessanter Kandidaten ergeben, von denen zwei Proteine aufgrund ihrer Relevanz für das humane Melanom genauer untersucht wurden. Der Transkriptionsfaktor FOSL1 als Zielgen für Xmrk wird nicht nur in Xmrk-transformierten Pigmentzellen, sondern auch in humanen Melanomzellen auf MAPK-abhängige Art exprimiert. Weitere Untersuchungen zeigten, dass FOSL1 migrationsrelevante Gene wie z.B. Matrixmetalloproteasen induziert, die Zellmigration fördern kann und besonders stark in Melanom-Metastasen exprimiert wird. Zur Zeit erstellen wir dominant-negative Mutanten von FOSL1 und seinem Interaktionspartner JUN, um die Funktion der beiden Proteine in vivo im Fisch-Melanommodell zu untersuchen. In vitro wollen wir zusammen mit P3 gemeinsame und verschiedene Zielgene von FOSL1 und JUN per Microarray identifizieren und gemeinsam mit P6 eine potenzielle Rolle von FOSL1 in disseminierten Tumorzellen untersuchen.

Das zweite Protein, das wir intensiv beforschen, ist das bifunktionale Protein Peroxiredoxin 6 (PRDX6), dessen Expression in Fischtumoren mit dem Malignitätsgrad des Tumors korreliert und auch in humanen Melanomen stark exprimiert wird. Neben der namensgebenden Peroxidase-Aktivität besitzt PRDX6 als einziges Peroxiredoxin außerdem eine Phospholipase A2-Aktivität. Wir haben herausgefunden, dass PRDX6 die Proliferation von Melanomzellen verstärkt und vor Cisplatin-induzierter Apoptose schützt. Da ein PRDX6-Knockdown auf bisher unbekannte Art die Aktivierung des anti-apoptotischen AKT-Signalweges vermindert, könnte dieser Effekt die Cisplatin-Sensitivität beeinflussen. Momentan untersuchen wir, welche der beiden Enzymaktivitäten von PRDX6 für Proliferation und Apoptoseschutz verantwortlich sind. Die Effekte der Phospholipase A2-Aktivität sind ein weiterer Focus unserer Arbeit. Hier soll die Funktion von Lipid-Signalmolekülen wie z.B. Prostaglandine für die PRDX6-vermittelte Signalgebung überprüft werden.

Parallel führen wir eine vergleichende Evaluierung von bekannten Melanommarkern in Maus, Mensch und Fisch durch, um die konservierten und damit essenziellen Prozesse der Melanomentwicklung herauszuarbeiten. Dabei benutzen wir vor allem ein neu von uns entwickeltes Fischmodell, den Xmrk-transgenen Medaka, der hervorragend geeignet ist, um bekannte und vom Melanomverbund neu entwickelte Melanom-Signalwege zu validieren.

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