Assoziiertes Projekt 2

1. Projektleiter

2. Thema

Plastizität der Melanominvasion und der Interaktion mit Tumorstroma


3. Zusammenfassende Projektbeschreibung

Die Invasion und Metastasierung des Primärmelanoms sind Schlüsselschritte der Progressionskaskade, deren Teilschritte und molekulare Interferenzoptionen weitgehend unklar sind. In langjährigen Vorarbeiten wurden komplexe Modelle zur quantitativen Rekonstruktion von Zellmigration in 3D extrazellulärer Matrix etabliert, die für Zelllinien wie auch Primärexplantate von Melanomen eingesetzt wurden. Diese Arbeiten ermöglichen fachübergreifend integrative Konzepte zu zellulärer und molekularer Diversität und Anpassung der Tumorinvasion und –metastasierung, die Histopathologie und molekulare Zellbiologie vereinigen. Jüngste Arbeiten konzentrieren sich auf den Übergang von individueller zu kollektiver Tumorzellinvasion, welche neben epithelialen Tumoren auch für die Melanomprogession relevant ist. Seit 2005 wurde ein Prototyp eines Multiphotonen-Intravitalmikroskops etabliert und fortentwickelt, das unter anderem für die Rekonstruktion der Tumorinvasionsstudien in der Rückenhautkammer eingesetzt wird (Publikationen in Vorbereitung).

Mittels dynamischer zellulärer und molekularer Bildgebung sollen in präklinischen In vitro- und In vivo-Modellen der Melanominvasion und –metastasierung der Effekt von Integrinantagonisten, Protease- und Zytoskelettinhibitoren sowie Chemokinantagonisten allein und in Kombination getestet werden. Weiterhin sollen im Verbund entwickelte Interferenzstrategien in präklinischen Melanommodellen validiert werden.

Die Invasion und Metastasierung wird in 3D Dermisäquivalenten sowie ortotopen Tumormodellen in der murinen Rückenhautkammer dargestellt. Zielgrößen sind die Invasionseffizienz, Invasionstyp (amöboid, mesenchymal, kollektiv), Interaktion mit Blut- und Lymphgefäßen, sowie nachfolgende hämatogene und lymphogene Disseminierung. Die Bildgebung erfolgt mittels dynamischer Hellfeld-, Konfokal- und Multiphotonenmikroskopie gefolgt von räumlich und zeitlich aufgelöster, quantitativer Datenauswertung.

Neben bekannten bzw. in Verbund identifizierten potentiellen Mediatoren von Invasion und Metastasierung sollen in murinen und humanen Melanomzellen in 3D Matrixkulturen neue Zielgene mittels 3D Hochdurchsatzmikroskopie (BD Pathway) und quantitativer automatisierter Zellverfolgung untersucht werden. Als Screens soll u.a. die lentivirale siRNA Bibliothek von Prof. Kunz eingesetzt werden. Zielparameter sind 3D Adhäsion (Kontraktion von Kollagenmatrices), Zellüberleben sowie Migrationseffizienz und Migrationstyp (mesenchymal, amöboid). Interessante Kandidaten sollen anschließend mittels in vitro und in vivo Invasions- und Metastasierungsassays getestet werden. Diese Untersuchungen werden zur Identifikation und Validierung molekularer Mechanismen der Melanominvasion und –metastasierung beitragen.

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