Assoziiertes Projekt 4

1. Projektleiter

2. Thema

Inhibition des PI3K-AKT Signalweges zur Überwindung der Therapieresistenz von Melanomhirnmetastasen


3. Zusammenfassende Projektbeschreibung

Abb. 1: Melanom-Hirnmetastasen
Abb. 2: Inhibition des PI3K-AKT Signalweges

Hirnmetastasen treten bei über 70% der Patienten mit metastasiertem Melanom auf und sind die häufigste Todesursache. Aktuelle Therapieoptionen sind Neurochirurgie, Radiochirurgie, Ganzhirnradiatio, Chemotherapie und supportive Therapie. Die mediane Überlebenszeit für Melanompatienten mit Hirnmetastasen beträgt in Abhängigkeit vom Alter und Allgemeinzustand des Patienten 0,7 bis 5 Monate. Daher sind neue therapeutische Strategien dringend erforderlich.

Beim malignen Melanom spielt die Aktivierung sowohl des RAF-MEK-ERK (MAPK) als auch des PI3K-AKT-mTOR (PI3K) Signaltransduktionsweges eine entscheidende Rolle bei der Tumorprogression und Therapieresistenz. Wir haben die Effekte klassischer und innovativer pharmakologischer RAF-MEK bzw. PI3K-mTOR Inhibitoren auf das Wachstum und Überleben von Melanomzelllinien, die neu aus Hirnmetastasen isoliert wurden untersucht. Weiterhin wurden cerebrale und korrespondierende extracerebrale viszerale Melanommetastasen aus den jeweils gleichen Patienten immunhistochemisch auf ERK, p-ERK, AKT und p-AKT untersucht. Insbesondere die Inhibtion des PI3K-AKT Signalweges erzielte eine signifikante Wachstumsinhibition und Apoptoseinduktion von Melanomhirnmetastasenzellen in Monolayer-Kultur. Die immunhistochemischen Untersuchungen zeigten eine starke Aktivierung von AKT (p-AKT) in Hirnmetastasen, jedoch nicht in den korrespondierenden extracerebralen Organmetastasen. 

Zusammenfassend legen die bisher vorliegenden Daten die Hypothese nahe, dass die Aktivierung des PI3K-AKT Signalweges relevant ist für das Überleben und das Wachstum von  Melanomzellen im Hirnparenchym, und dass die Inhibition dieses Signalweges eine wirksame Strategie zur Überwindung der Therapieresistenz von Melanomhirnmetastasen sein kann. Das Hauptziel dieses Projekts ist die Überprüfung dieser Hypothese. Insbesondere möchten wir folgende Fragestellungen untersuchen:
1) Welche Mechanismen sind für die AKT Aktivierung in Melanomhirnmetastasen verantwortlich?
2) Welche Zielgene von AKT sind relevant für Melanomhirnmetastasen?
3) Hemmt die Inhibition des PI3K-AKT Signalweges bzw. die kombinierte Inhibition des PI3K-AKT und RAF-MEK-ERK Signalweges das Wachstum, das Überleben und das invasive Tumorwachstum von Melanomhirnmetastasen in vitro und in vivo?
Damit soll das Projekt dazu beitragen, die Biologie von Melanomhirnmetastasen besser zu verstehen und neue wirksame Behandlungsstrategien zu finden.

Aktuelles

"Melanomverbund meets ADO" vom 11.-13.9.2014

Beim 24. Deutschen Hautkrebskongress (11.-13. September 2014, Kap Europa Frankfurt) ist auch der...

Deutscher Krebspreis 2014

Prof. Christoph Klein, Projektleiter im Melanomverbund, mit dem Deutschen Krebspreis 2014...

2. International Symposium "Trends in Melanoma Research", 11.-13.12.2014, in Regensburg

The Melanoma Research Network "Molecular Mechanisms of Development and Progression of...

Symposium "Trends in Melanoma Research" 2013

We cordially thank you for your participation in our Symposium “Trends in Melanoma research” (June...